El conocimiento de la patogénesis de la DM tipo 2 es fundamental para entender el papel de cada uno de los agentes farmacológicos hipoglucemiantes.

La DM tipo 2 es una alteración metabólica compleja debida fundamentalmente a dos alteraciones que se presentan con intensidad variable:

 

1.Una menor secreción relativa de insulina por parte del páncreas.
2. Una resistencia a la acción de la insulina en los tejidos diana, músculo, grasa e hígado.

Es la resistencia a la insulina, sobre todo en el músculo la que primero suele detectarse antes de que se produzca la hiperglucemia y se asocia a un aumento compensatorio de los niveles de insulina. A medida que la enfermedad avanza disminuye la secreción de insulina pancreática apareciendo una hiperglucemia progresiva que será en una primera fase postprandial y posteriormente en ayunas, al aumentar la producción hepática de glucosa, responsable de la hiperglucemia en ayunas. Al diagnóstico de la diabetes la funcionalidad de la célula beta se ha reducido ya el 50%.

En los distintos pacientes se produce una mayor contribución de uno u otro factor en función de su carga genética, de factores ambientales, puesto que la obesidad y la falta de ejercicio aumentan la resistencia a la insulina y del estadio evolutivo de la enfermedad, ya que la reserva funcional de los islotes pancreáticos disminuye de forma progresiva y la sensibilidad a la insulina disminuye con la edad.

En la práctica clínica la glucemia basal elevada se observa de forma frecuente en los diabéticos tipo 2 debido en gran parte a la resistencia hepática a la acción de la insulina, mientras que en otros casos es más persistente la hiperglucemia postprandial por una mayor resistencia de la insulina fundamentalmente a escala muscular o por una menor respuesta de secreción insulínica por la célula beta pancreática.

En la actualidad se dispone de fármacos sensibilizadores a la insulina, algunos de los cuales mejoran su efecto sobre el músculo disminuyendo la hiperglucemia posprandial y otros su efecto sobre el hígado mejorando la hiperglucemia basal. Por otro lado existen fármacos que aumentan la secreción de insulina, efectivos por tanto auncuando existe insulinopenia y que pueden asociarse a cualquiera de los anteriores.

La hiperglucemia por sí misma empeora tanto la secreción como la sensibilidad a la insulina, condicionando mayor hiperglucemia en la DM tipo 2. Este efecto se denomina glucotoxicidad, y de ahí la importancia de un control rápido de la hiperglucemia.

La resistencia a la acción de la insulina ocurre también a nivel del tejido graso, acentuándose la lipólisis y la producción de ácidos grasos libres, cuya acumulación celular a su vez empeora la sensibilidad a la insulina, fenómeno conocido como lipotoxicidad.

Siempre hemos de tener en cuenta que la resistencia insulínica se debe a factores genéticos y ambientales y se asocia con gran frecuencia en los pacientes afectos a otras alteraciones metabólicas como son obesidad visceral, dislipemia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, fibrinolisis disminuida, disfunción endotelial, inflamación vascular y arteriosclerosis prematura. Esta constelación de alteraciones se ha definido como síndrome metabólico o síndrome de resistencia a la insulina, y su prevalencia está aumentando de una forma alarmante, por lo que es imprescindible su prevención, para lo cual la dieta y el ejercicio físico constituyen la mejor estrategia.

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